Раздел 2: инвестирование в научные исследования и разработки в области туберкулеза

Несмотря на что количество смертей от туберкулеза последние два столетия достигло более 1 миллиарда282, туберкулез до сих пор все еще мало изучен. Хотя мы можем и должны сделать больше для широкого внедрения доступных инструментов и стратегий для борьбы с туберкулезом, для прекращения эпидемии требуется ответить на фундаментальные вопросы о туберкулезе и разработать новые биомедицинские инструменты для ускорения нашего продвижения к этой цели283. Необходимо ускорить усиление нашего инвестирования в исследования и разработки, чтобы достичь прогресса в этом направлении, чтобы правительства и их партнеры из стран с высоким и средним уровнями доходов взяли на себя обязательства по финансированию этих усилий. Совещание ООН высокого уровня по ликвидации туберкулеза подчеркнуло решающую роль ускорения исследований и разработок в области туберкулеза сейчас и в будущем для прекращении эпидемии туберкулеза. Опираясь на этот призыв к действию, данная Комиссия выделяет приоритеты для исследований и разработок и предоставляет экономические обоснования того, почему инвестиции в эти приоритеты имеют решающее значение для успеха.

Приоритеты для биомедицинских исследований

Для достижения успехов в разработке новых методов диагностики, терапевтических препаратов и вакцин от туберкулеза требуется лучшее понимание патогенеза болезни. В связи с этим ключевым фундаментальным научным приоритетом является выявление коррелятов риска прогрессирования заболевания. Усиленный поиск биомаркеров, связанных с защитой от болезней284, а также разработка более совершенных животных моделей также являются приоритетными направлениями. Еще существуют пробелы в понимании патогенеза туберкулеза и иммунного ответа организма хозяина, особенно у детей285 (панель 4) и у лиц, коинфицированных ВИЧ289. Тем не менее, существуют многообещающие доклинические мероприятия, которые должны быть существенно расширены. Эти мероприятия включают использование компьютерного моделирования, чтобы лучше понять сложное биологическое взаимодействие между патогеном и организмом хозяина290, высокопроизводительный геномный скрининг организма хозяина для выявления генетических подписей РНК, связанных с риском развития болезни291 и усовершенствование исследований латентных форм туберкулеза на животных292.

Для ускорения разработок в области диагностики, терапевтических химиопрофилактических стратегий и вакцин необходимо разработать комплексную стратегию исследований и повестку по устранению основных пробелов в исследованиях и разработках по туберкулезу (рис. 7, см. также приложение). Мы изложили основные исследовательские приоритеты, в том числе опубликованный недавно в Национальном институте аллергии и инфекционные заболеваний США (NIAID) Стратегический план по борьбе с туберкулезом. Этот план и аналогичные многосторонние и мультисекторальные усилия необходимы для существенного продвижения исследований и разработок и ликвидации туберкулеза294, 295.

Панель 4: Туберкулез среди детей и подростков

Туберкулез входит в десятку причин смерти среди детей в возрасте до 5 лет, несмотря на предотвратимость и излечимость6,93. Кроме того, недавно проведенное моделирование предполагает, что по оценкам, почти 70 миллионов детей были заражены M.tuberculosis, ежегодно 1 миллион детей заболевает туберкулезом, из которых только треть диагностируется и лечится, а одна четверть умирает6,94. Бремя лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей также значительно, но при этом такие дети редко получают надлежащие диагностику и лечение95,96. До последнего десятилетия на туберкулез у детей, в основном, не обращали внимания, и лишь недавно в ряд НТП инициировали развитие педиатрических руководств и включение детей в стратегии борьбы с туберкулезом. В 2015 году стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза включила мероприятия, направленные на детей, с акцентом на профилактику97. Совещание ООН высокого уровня по ликвидации туберкулеза включает конкретные задачи по выявлению и лечению 3,5 миллионов детей, страдающих от туберкулеза, и обеспечению профилактической терапией еще 4 миллионов детей до 2022 года.

Что можно сделать сейчас для борьбы с туберкулезом детей?

Для борьбы с туберкулезом у детей решающей является необходимость в новых инструментах, особенно точной диагностики на местах оказания медицинской помощи для выявления заболеваний и инфекций, краткосрочные и более эффективные схемы лечения и усовершенствованные вакцины. Тем не менее, в то же время, наращивание использования доступных инструментов теперь может значительно снизить бремя туберкулеза у детей (см. приложение). Стратегии и инструменты для профилактики туберкулеза у детей используются недостаточно (например, охват новорожденных БЦЖ, скрининг всех контактов детского возраста в домовладении с выявленным случаем туберкулеза, тестирование на инфекции и краткосрочные схемы профилактической терапии), часто просто из-за отсутствия доступности. Кроме того, меры инфекционного контроля для защиты детей от инфекции в условиях высокого риска применяются редко. Эффективная реализация существующих инструментов потребует интеграции других медицинских услуг, особенно услуг по охране здоровья матери и ребенка98. Оказание медицинских услуг по выявлению и лечению туберкулеза у детей может быть успешно децентрализовано и усилено286, схемы лечения, благоприятные для детей, могут применяться и для маленьких детей, и возможность для эффективного осуществления профилактической терапии является беспрецедентной99. Скрининг на туберкулез и ведение пациентов с туберкулезом также могут быть интегрированы в другие услуги, такие как перинатальная помощь, клиники для ВИЧ-инфицированных или центры лечебного питания100, 287, 288. Хотя мы должны полностью реализовать то, что, как мы знаем, работает, приоритетом также должно стать увеличение исследований по улучшению профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей. Потребуется значительное возрастание инвестиций и постоянное лоббирование и содействие, но отдача будет значительно больше в виде детей, оставшихся в живых и живущих без туберкулеза. Туберкулезу детей уделяется повышенное внимание в последнее десятилетие, но он по-прежнему вызывает значительную смертность и заболеваемость среди возрастной группы до 5 лет. Несмотря на то, что новые методы диагностики, лечения и вакцины помогут справиться в эпидемией туберкулеза среди детей, что мы можем и должны сделать сейчас, так это интегрировать борьбу с туберкулезом среди детей в другие службы здравоохранения, внедрять существующие вмешательства в полном объеме и увеличить наши инвестиции в исследования и разработки для сохранения множества молодых жизней в ближайшие годы.

Рисунок 7: Определение приоритетов по исследованиям и разработкам в области туберкулеза293

Фундаментальные исследования и исследования биомаркеров
Клинические исследования и разработки Нормативно-правовая или политическая база Внедрение достижений науки
Расширение масштабов
Диагностика
Понимание: • Физиологическое состояние бактерий во время человеческих болезней и в разных микросредах организма-хозяина • Персистирующие или неразмножающиеся бактерии и их роль в естественном течении болезни и лекарственной устойчивости • Иммунологические причины микросред организма-хозяина • Корреляты иммунной защиты и эффекта от лечения; иммунология коинфекции ВИЧ • Взаимодействия хозяин-патоген • Способность М.tuberculosis метаболизировать препараты • Механизмы сопротивления
Разработка: • Исследовательские модели, подобные тому, как это происходит у людей •Высокопроизводительные анализы in-vitro для оценки новых соединений • Новые методы доставки лекарств • Проверенные подписи биомаркеров для простых, недорогих экспресс-тестов и тестов на туберкулез на начальных этапах (например, маркеры организма-хозяина, антигена или антител, РНК, летучие органические соединения) и выбор ускоренных схем
• Возможные усовершенствованные методы диагностики для тестирования в местах оказания помощи • Внесение дополнений на стадии разработки для приоритетных потребностей на основе прорывов и достижений в других областях (например, одноклеточная технология онкологии) • Испытания новых диагностических методов (выполнимость, показатели тестирования)
• Продукты с краткосрочными эффектами, готовые к стратегическому рассмотрению (например, Xpert Omni, XDR-анализы, технология секвенирования следующего поколения и усовершенствованный липоарабиноманнан) • Быстрое одобрение регулирующих органов (например, адаптивная сеть по испытаниям стран БРИКС связана с регулирующими органами)
• Стратегии активного выявления случаев для разных условий и разного бремени ТБ • Влияние стигмы и дискриминации на выявление упущенных пациентов с ТБ • Включение новых диагностических методов и инструментов в существующие диагностические алгоритмы • Интеграция лабораторий по различным заболеваниям для лучшей экономической эффективности • Оптимизированное использование данных, включая уникальные идентификаторы • Эффект внедрения новых методов диагностики • Новые исследовательские разработки, призванные заменить сложные и дорогостоящие исследования распространенности ТБ и мониторинг появления лекарственной устойчивости • Использование математического моделирования для оценки прогресса в достижении целей и для расстановки приоритетов в деятельности по ликвидации ТБ
Терапия • Разработка и испытание ряда потенциальных схем, которые отражают разные потребности пациента (дети, тяжесть заболевания, локализация заболевания, патология легких и предпочтения пациента) и потребности местных условий (возможности системы здравоохранения, география и стабильность условий) • согласование нормативных положений для оптимизации процесса от клинической разработки до нормативного представление и регионального утверждения (которое может проходить в начале исследовательского процесса в зависимости от агентства, региона и продукта) • Ускоренный обзор политики, чтобы быстрее внедрить схемы лечения • Улучшение персонализированной и ориентированной на домохозяйство помощи ТБ пациентам, включая персонализированные подходы к лечению • Оценка предпочтений пациента для лечения ТБ • Различные подходы к поддержке приверженности • Интеграция лечения ТБ в сектор здравоохранения • Модели децентрализованного лечения ТБ в различных условиях. • Использование математического моделирования для оценки прогресса в достижении целей и для расстановки приоритетов в деятельности по ликвидации ТБ
Профилактика •Использование моделей приматов для оценки безопасности и эффективности, первые клинические испытания на людях и последующие испытания (фазы 1-3) • Партнерство с международными пропагандистскими организациями, чтобы исследования и разработки противотуберкулезных вакцин оставались глобальным приоритетом • Реализация стратегий на уровне сообществ • Исследования по контролю за ТБ инфекцией: экономически эффективные и с упрощенными стратегиями по сокращению риска распространения ТБ в окружающей среде в сопряженных условиях, особенно в медицинских учреждениях • Разработка моделей медицинской помощи для широкомасштабного скрининга и осуществления профилактической терапии туберкулеза
Финансирование стран с высоким уровнем доходов
Финансирование стран-участниц БРИКС и стран со средним и низким уровнями доходов
Спонсирование агентствами *
Промышленное и академическое партнерство
Исследовательские приоритеты для отражения потребностей на местах в условиях высокого бремени ТБ

БРИКС – Бразилия, Россия, Индия, Китай, Южная Африка.

* спонсируется агентством (н/п, Национальным институтом здравоохранения США, Wellcome Trust (Великобритания)).

Диагностика

Учитывая, что по оценкам, 3-6 миллионов человек в мире имеют недиагностированный или незарегистрированный туберкулез, включая предположительно 558000 человек с недиагностированным лекарственно-устойчивым туберкулезом5, невозможно переоценить важность быстрой и точной диагностики при обращении за помощью по поводу туберкулеза. Ранний, точный диагноз вместе с проведением ТЛЧ на момент постановки диагноза является ключевым моментом, чтобы разорвать порочный круг распространения инфекции, и позволяет пациентам получить скорейшее эффективное лечение. Инвестиции в исследования и разработки средств для диагностики туберкулеза привели к постепенному введению с 2005 года шести новых диагностических инструментов. Эти инструменты помогли преодолеть основные барьеры в выявлении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых форм М.tuberculosis, в том числе стоимость, сложность, медленный процесс получения результатов и низкую точность296. Еще 45 кандидатов в средства диагностики туберкулеза находятся на стадии разрабоки297.К сожалению, многие из этих тестов основаны на молекулярных технологиях, которые вряд ли отвечают трем наиболее важным потребностям в странах с низким и средним уровнями доходов, имеющих высокое бремя туберкулеза.

В условиях высокого бремени болезни и малых ресурсов первый приоритет – применение простого в использовании, недорогого, быстрого диагностического теста, не основанного на анализе мокроты298, который может идентифицировать людей с активным туберкулезом и быть включен в стратегии активного выявления случаев заболевания или использоваться в учреждениях ПМСП (см. приложение). Моделирование показало, что медицинская сортировка по Триаж системе (регистрация и направление), выполненная на уровне сообщества и используемая в сочетании с подтверждающим тестом (например, GeneXpert-тест), может устранить недостатки в выявлении случаев туберкулеза и снизить заболеваемость на 19% и смертность на 37% за 10 лет299. Вторым приоритетом для системы диагностики являются экспресс-тесты для лекарственной устойчивости, который помогут направить пациентов на получение соответствующего лечения препаратами гарантированного качества в отношении терапии лекарственно-устойчивых форм300,301. Третьим приоритетом является начальная диагностика туберкулеза in-vitro для выявления лиц с высоким риском прогрессирования от скрытой инфекции к активной болезни. Эта in-vitro диагностика позволила бы целенаправленно проводить профилактическую терапию на уровне сообществ как необходимое условие для элиминации туберкулеза при отсутствии эффективной вакцины.

Достижение первой приоритетной задачи требует определения подходящих биомаркеров организма хозяина и микроба (прежде всего антигена, антитела или летучего органического соединения). Были определены несколько перспективных диагностических комбинаций биомаркеров, которые проходят проверку достоверности или внедрение в платформы оказания медицинской помощи на местах302,303. В случае успеха можно внедрить принцип медицинской сортировки по Триаж системе к 2020 году; тем не менее, учитывая высокий процент неудач при разработке диагностических тестов и небольшое количество разрабатываемых тестов, годных для проведения диагностики в рамках первого приоритета, необходимы дополнительные средства для финансирования, чтобы повысить эффективность цепочки тестирования на биомаркеры. В настоящее время проводятся работы по расширению набора инструментов по проведению ТЛЧ для существующих молекулярных платформ, и разработка инструментов следующего поколения по секвенированию имеет многообещающие результаты; тем не менее, нужна дальнейшая работа, чтобы сделать их доступными и развертываемыми в странах с высоким бременем туберкулеза304,305. Аналогично удачному внедрению сортировки по Триаж системе, необходим прорыв в открытии биомаркеров для диверсификации начальных диагностических этапов в малонаселенных пунктах306.

Терапия

Разработка существенно усовершенствованных лечебных средств может ускорить усилия по борьбе с туберкулезом. Основные желательные характеристики – более короткие, нетоксичные, удобные для пациента схемы лечения, которые могут быть широко применямы307. Предпочтительно, чтобы индивидуальные компоненты усовершенствованной терапии были сосредоточены либо на новых целях, либо на целях, не имеющих перекрестной устойчивости на доступные препараты. Поскольку каждый год примерно 1 миллион новых случаев туберкулеза появляется среди детского населения, также важно, чтобы новые разработанные противотуберкулезные препараты подходили и были эффективны и для детей и для взрослых308.

При разработке новых, более безопасных, коротких и простых схем придется решать многие проблемы. Существующие лекарственные схемы для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза весьма эффективны, в основном нетоксичны и довольно недорогие, хотя их применение приводит к низкому порогу для развития лекарственной устойчивости. Новые лекарства вряд ли тестируются индивидуально, вместо этого они добавляются к существующим схемам и проверяются больше на отсутствие неполноценности и безопасность, чем на превосходство. Как следствие, многие из более новых препаратов проходят тестирование на пациентах с лекарственно-резистентным туберкулезом, для которых эффективность доступных схем ограничена, и менее осуществимы испытания на определенных целевых группах населения. Существует две основные проблемы в разработке новых, безопасных, коротких и простых схем: высокая стоимость исследований на этапе доклинической разработки, первого и второго этапа клинических испытаний, а также отсутствие надежных, проверенных биомаркеров, которые могут быть использованы для прогнозирования длительности терапии, необходимой для излечения практически всех пациентов с ее помощью309. Результаты третьего этапа трех недавних испытаний310–312, которые не уменьшали длительность курса лечения для лекарственно-чувствительного туберкулеза, несмотря на многообещающие результаты второго этапа, четко показывают, как отсутствие прогностических биомаркеров ограничивают клинические исследования. Это проблема особенно актуальна, потому что стоимость заключительного этапа клинических испытаний новых схем лечения туберкулеза высока вследствие их сложности и длительности.

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в поисках новых противотуберкулезных препаратов и схем лечения. В начале 2000-х гг. не было новых возможных лекарственных средств для лечения латентного туберкулеза; сейчас на стадии разработки находится более 30 соединений (некоторые из них – новые химические соединения), в том числе несколько препаратов на последней стадии разработки продукта (см. приложение). Два новых препарата получили условное нормативное одобрение ВОЗ279. Из-за роста экспериментальных проектов теперь возможно исследовать новые комбинации лекарств и новые схемы лечения. Новые схемы в продолжающихся втором и третьем этапах клинических испытаний показывают значительный потенциал, позволяющий значительно сократить продолжительность лечения, даже для наиболее устойчивых форм ШЛУ-ТБ, по сравнениюс рекомендуемыми схемами313. Более того, в течение следующего десятилетия, возможно, появится двухмесячный универсальный режим, действующий против всех форм туберкулеза. Этот режим будет предлагать возможность сократить и упростить стратегии лечения и необходимость проведения ТЛЧ314, что должно стать приоритетным направлением для следующего десятилетия. Потенциальная польза от лечебных схем для всех видов туберкулеза должна рассматриваться вместе с персонализированным подходом к лечению и с учетом фармакогенетики, сопутствующих заболеваний, а также совместного назначения препаратов и риска развития новых форм устойчивости315. Диверсифицированный портфель терапевтической продукции дает надежду на долгосрочный успех, тем не менее, нужны значительные инвестиции в короткий срок, чтобы гарантировать, что эти продукты будут доступны на рынке.

Вакцинация и химиопрофилактические стратегии

До эры антибиотиков существовали доказательства того, что скрытая инфекция может также служить и ощутимой защитой от туберкулеза, и что вакцина БЦЖ в некоторых популяциях оказывала протективный эффект, а в других – такой эффект отсутствовал316. Тем не менее она остается единственной доступной вакциной, несмотря на то, что была разработана более 100 лет назад, имеет различную эффективность в профилактике туберкулеза легких у взрослых и не рекомендуется для детей с ВИЧ. Хотя убедительные доказательства моделирующих исследований показывают, что вакцина с эффективностью 60% может предотвратить 70 миллионов случаев заболевания туберкулезом в течение 25 лет, даже если охват составит всего только 20% взрослых из групп риска317, прогресс в разработке действенных вакцин был затруднен многочисленными научными и финансовыми проблемами. В отличие от лекарств, вакцины назначаются здоровым людям, чтобы предотвратить болезнь. Таким образом, строгие требования к максимальной безопасности вновь созданных противотуберкулезных вакцин  довольно высоки. Кроме того, люди, которые, несмотря на то, что никогда не будут инфицированы, также должны быть также привиты, но чтобы показать их защищенность в небольшой группе людей, инфицированных М. tuberculosis, испытания требуют большой популяции и доступа к хорошо оснащенным лабораториям.

В настоящее время клинические испытания проходят четырнадцать вновь созданных вакцин, которые показали определенную степень защиты от туберкулеза на животных моделях309. Некоторые их них являются живыми рекомбинантными вакцинами (например, вакцина БЦЖ с добавленными антигенами и генами, чтобы вызвать сильный иммунный ответ, или генетически ослабленная М. tuberculosis); другие – живыми вирусами-векторами, экспрессирующими множественные антигены туберкулеза, чтобы обеспечить длительный иммунитет (например, рекомбинантный цитомегаловирусный вектор, экспрессирующий антигены туберкулеза)317. Пока опубликованы только два этапа исследований трех противотуберкулезных вакцин, одно исследование с использованием инактивированной цельноклеточной микобактериальной вакцины (M.obteneuse) сообщает о более чем 40%-ной защите взрослых пациентов318, другое исследование оценивает действие модифицированного осповакцинного вируса Анкара, экспрессирующего антиген 85A (MVA85A) для усиления эффективности вакцины БЦЖ у новорожденных, которая не продемонстрировала защитные свойства319,320.

Вакцина БЦЖ обычно рекомендуется для новорожденных в эндемичных по туберкулезу странах, так как она имеет важную роль в снижении заболеваемости туберкулезом и смертности у младенцев и детей младшего возраста. Самые последние [A: как давно?] доказательства показали, что вакцина БЦЖ обеспечивает ограниченную степень защиты от инфекции. Тем не менее, профилактика туберкулезных заболеваний и инфекций у маленьких детей не будет существенно влиять на снижение туберкулезной пандемии, так как туберкулез в этой возрастной группе вносит минимальный вклад в распространение инфекции в популяции. Два последних испытания на этапе 2b открывают новые перспективы для использования вакцин против туберкулеза321. Ревакцинация БЦЖ подростков без признаков заражения M. Tuberculosis (квантиферон-отрицательны) и вакцинированных БЦЖ в младенческом возрасте в ЮАР обеспечила защиту от персистирующей туберкулезной инфекции, обнаруженной у 45% пациентов после ревакцинации.322

Новая субъединичная вакцина против туберкулеза M72AS01E с двумя антигенами M. Tuberculosis в адъюванте, показавшем эффективность в составе вакцин против опоясывающего лишая и малярии, была протестирована на нескольких тысяч взрослых испытуемых (1786 человек в группе вакцинированных и 1787 человек в группе плацебо, в возрасте 18-50 лет, ВИЧ-отрицательные, с подтвержденной латентной туберкулезной инфекцией) в трех африканских странах к югу от Сахары и продемонстрировала ее защитные свойства у 54% пациентов и, в частности, в 87% среди лиц моложе 25 лет323. Эти результаты подчеркивают важность дальнейших клинических испытаний и предлагают потенциальную целенаправленную вакцинацию для подростков, так как защита от туберкулезной инфекции и заболевания у старших подростков и молодых людей окажут гораздо большее влияние на борьбу с туберкулезом, чем защита маленьких детей. Существует постоянная необходимость продолжать поиск коррелятов защиты в испытаниях на людях, которые могли бы сократить время и затраты на будущие испытания.

Эти обнадеживающие результаты должны быть подтверждены и расширены, особенно в различных географических условиях, но, несмотря на проблемы, научные перспективы разработки безопасной и эффективной вакцины для предотвращения туберкулеза являются многообещающими; повышенное внимание к исследованиям на ранних стадиях привело к созданию надежных разработок и новых технологий, которые предоставляют беспрецедентные научные возможности324. Вакцинация представляет собой наиболее экономически эффективное вмешательство для предотвращения болезней и смерти. В случае туберкулеза необходимы долгосрочные и устойчивые инвестиции, чтобы полагаться на эти перспективные результаты, но отдача даже от частично эффективной вакцины будет очень велика.

Приоритет проведения популяционных, стратегических и имплементационных исследований

Прогресс в деятельности по ликвидации туберкулеза был замедлен в связи с неэффективной реализацией существующих инструментов и неактуальностью используемых стратегий контроля. Необходимы большие национальные и глобальные инвестиции в потенциал популяционных, стратегических и имплементационных исследований для масштабирования эффективных подходов116. В частности, имплементационные исследования нужны, чтобы понять, как улучшить мноступенчатую модель оказания помощи (т.е. выявить пациентов на ранней стадии, быстро их диагностировать и обеспечить эффективное лечение, которое приведет к полному выздоровлению). Также для разработки инновационных стратегий по прерыванию распространения M. tuberculosisчрезвычайно важны популяционные исследования, определяющие характер факторов, которые приводят к повышению распространения туберкулеза в семьях и сообществах, особенно в условиях высокого бремени болезни44. В то время как исследования чувствительных недорогих диагностических тестов, которые можно проводить в местах оказания медицинской помощи продолжаются, пока можно осуществлять стратегии активного скрининга, используя имеющиеся технологии, включая автоматизированный рентген-скрининг (который интерпретируется программным обеспечением, а не радиологом) контактных лиц и групп высокого риска в странах с высоким бременем туберкулеза, с последующей диагностикой тестом Xpert или высеванием культур, на основании убедительных данных исследований, показывающих, что 20–30% случаев туберкулеза во всем мире протекают бессимптомно5,165,195.

Для оптимизации результатов лечения должны разрабатываться дифференцированные стратегии, обеспечивающие персонализированную медицинскую помощь и способствующие соблюдению курса лечения наряду с созданием новых терапевтических схем129,325,326. Аналогичным образом необходимо провести исследования для определения наиболее эффективных и экономически целесообразных методов профилактической терапии туберкулеза. Потенциал цифровых технологий для преодоления инфраструктуры слабых систем здравоохранения, улучшения качества программ борьбы с туберкулезом и эпидемиологического надзора за болезнями остается в значительной степени неиспользованным. Хотя для оценки информационных технологий, решений в области электронного здравоохранения и обеспечения связи было проведено множество разрозненных экспериментальных исследований325,327–330, будущие исследования должны руководствоваться комплексной исследовательской повесткой, поддерживаемой обязательствами стран и спонсоров для перехода от доказательств к широкомасштабным действиям.

Более того, должны быть определены и реализованы механизмы укрепления инфраструктуры и потенциала стран для быстрого и масштабного принятия инноваций, а также скорейшего внедрения результатов исследований в стратегии27. Например, инициатива по предоставлению доступных и качественных тестов на туберкулез331 обеспечивает проверенную модель для стимулирования внедрения новых диагностических инструментов среди частных поставщиков медицинских услуг в Индии, однако, эта инициатива еще не достигла уровня воспроизводимой модели для внедрения в других странах. Частично эта проблема отражает необходимость улучшения реализации исследовательского потенциала в странах с низким и средним уровня доходов, чтобы использовать преимущества инвестирования в исследования и разработки в области туберкулеза4. Для создания таких инфраструктур и потенциала существенна роль транснациональных исследовательских сетей.

Стоимость бездействия в исследованиях и разработках

Человеческие затраты недопустимо высоки в случае, если игнорировать разработку и внедрение новых и усовершенствованных вмешательств. Даже в лучшем сценарии ВОЗ, при котором охват лечением составит 90% людей с туберкулезом, и 90% из них будут успешно вылечены, что значительно выше, чем показывают глобальные оценки (например, 65% для Эфиопии и 72% для Индии), с данными по излечению, доступными только для нескольких стран с высоким бременем туберкулеза5, мы предполагаем почти 1 миллион непредотвратимых смертей при доступных сейчас технологиях (рисунок 8). Для достижения целей «90%-90%» потребуется беспрецедентное выявление случаев, завершение лечения и профилактики, и все же этого будет недостаточно для сокращения числа больных туберкулезом во всем мире, необходимого для достижения целей Стратегии по борьбе с туберкулезом, подчеркивая важность устранения пробелов с помощью научным открытий и программных инноваций.

Потенциальная экономическая ценность новых инструментов показана в модельном анализе, проведённом в трех разных странах: Индии, Кении и Молдове (рисунок 9), с использованием подхода, при котором величина преждевременно потерянных жизней была рассчитана с использованием величины статистических оценок жизни. Оптимальное внедрение существующих стратегий на основе доказательств для улучшения непрерывной помощи пациентам с активным туберкулезом в каждой из этих стран все еще не сможет предотвратить миллионы смертей в течение следующих 30 лет. Величина потерь, связанных со смертностью от туберкулеза, составляет, в среднем 32 млрд. долларов США в год для Индии, 2-7 млрд. долларов США в год для Кении и 35 млн. долларов США для Молдовы. Однако эти цифры, скорее всего, не соответствуют реальным из-за возможно амбициозного сценария, сокращения потерь на этапах оказания помощи до 10% и отсрочек на 25%; также они не учитывали дополнительные издержки, связанные с непредотвратимыми заболеваниями, которые не приводят к смерти и финансовому бремени, налагаемому на систему здравоохранения в связи с бременем этого непредотвратимого заболевания. Недавний Индийский национальный стратегический план, призывает, например, к расширению внедрения профилактической терапии, а также устранению факторов риска развития туберкулеза, таких как недоедание. Даже если эти вмешательства значительно повлияют на бремя туберкулеза в Индии, необходимы новые инструменты для снижения этого бремени до минимума.

Многие причины объясняют разрыв в инвестициях в исследования и разработки в области туберкулеза. Самыми очевидными является то, что наибольшее бремя туберкулеза приходится на страны с низким и средним уровнями доходов, которые не могут позволить себе новые дорогостоящие тесты и препараты. Из-за относительно низкой распространенности заболевания по сравнению с другими инфекционными заболеваниями и высоким уровнем латентно-инфицированного населения, тестирование эффективности новых инструментов потребует больших и длительных испытаний. Наконец, новые инструменты будут настолько эффективны в борьбе с болезнью, насколько системы здравоохранения будут способны их реализовать, и, следовательно, решающее значение имеют улучшения в системах здравоохранения. Тем не менее, наш анализ ясно показывает, что использование дополнительных инструментов, особенно инструментов для первичной профилактики будет иметь большую отдачу от инвестиций, в той мере, в которой они предотвращают смерти от туберкулеза. Более того, подтверждающим аргументом является то, что большие расходы на исследования туберкулеза могут принести важные экономические выгоды и положительные последствия для показателей здоровья в странах с низким и средним уровнями доходов112. Анализ также показывает, как предлагаемые инвестиции в исследования и разработки, оцениваемые в 8-7 млрд. долларов США в течение следующих 4 лет158, дадут отличную окупаемость. Если были бы разработаны новые инструменты, которые позволят достичь целей ВОЗ, по оценкам, инвестиция каждого доллара США, в зависимости от стоимости года жизни с корректировкой на болезнь и предполагаемой ставки дисконтирования вернет 16–82,336 доллара США336.

Рисунок 8: Общее количество возможных смертей от туберкулеза (предотвращенных, непредотвращенных и непредотвратимых) в разных группах населения или группах риска во всем мире, 2017 г. 332

Общее количество возможных смертей от туберкулеза (млн.)

ВИЧ-отрицательные, государственный сектор

ВИЧ-отрицательный, частный сектор

ВИЧ-инфицированные

Группы высокого риска, не имеющие ВИЧ, не получающие медицинскую помощь

Смерти, предотвращенные существующими мерами

Дополнительные смертельные случаи, предотвращаемые благодаря достижению 90% успеха лечения для всех получивших весь курс терапии

Дополнительные смертельные случаи, предотвращаемые благодаря достижению 90% успеха лечения для 90%-ного охвата лечением

Оставшиеся непредотвратимые смерти

Увеличение числа выявленных случаев приведет к сокращению числа непредотвращенных случаев смерти, но достижения показателя по выявлению и диагностированию до 90% случаев и по охвату лечением до 90% по-прежнему все еще недостаточно для сокращения значительного бремени непредотвратимых (0, 85 млн.человек).

Новые инструменты и стратегии контроля необходимы для предупреждения этих непредотвратимых смертей. Эти расчёты не включают эффект стратегий по предотвращению смертности от туберкулеза в странах с низким бременем болезни, таких как Европа и Северная и Южная Америка.

Более того, расчеты не включают в себя охват лекарственно-устойчивым туберкулезом и не учитывают потенциальный эффект профилактических вмешательств, а скорее обеспечивают статическое представление данных об эффекте методов по увеличению выявления случаев, диагностики и успешности лечения в разных группах населения. Предотвращенные смерти были рассчитаны на основе адаптированного подхода Glaziou и его соавт333. Полный перечень предположений и пояснений к расчетам].

U = непредотвратимые

Рисунок 9: Стоимость бездействия в исследованиях по туберкулезу

Лечебная терапия является основой борьбы с туберкулезом: ее максимальный эффект достигается, когда пациенты получают соответствующее лечение как можно скорее. Многоступенчатое оказание медицинской помощи выделяет стадии, когда пациенты выпадают из поля зрения медицинских работников, на всем их пути, начиная от активного заболевания и заканчивая завершением лечения. Для учета возможных воздействий лечебных средств простым способом показан сценарий, когда потери при оказании многоступенчатой медицинской помощи уменьшены до 10%, а все задержки – на 25%.

Кроме того, для Кении (высокий уровень бремени ВИЧ) мы смоделировали увеличение

охвата профилактической терапией изониазидом до 90% случаев ВИЧ, получающих антиретровирусные препараты, а также увеличение охвата антиретровирусной терапией до 90%. Даже при таких агрессивных мерах на рисунке показано продолжающееся бремя туберкулеза в каждом из этих разных условий. В денежном выражении эти текущие показатели смертности от туберкулеза представляет собой потерянную стоимость (в год), составляющую 31,7 млрд. долларов США, 2,7 млрд. долларов США. и 35 млн. долларов США для трех стран, показанных здесь (при пересчете на душу населения – 24 доллара США, 55 долларов США и 9,8 долларов США на человека в год, соответственно).

Достижение целей глобальных исследований и разработок в области туберкулеза

Несмотря на убедительные соображения с точки зрения общественного здравоохранения и экономические обоснования для инвестиций в исследования и разработки в области туберкулеза, важные для производства прорывных технологий и стратегий по борьбе с туберкулезом, остается существенный пробел в их финансировании. Существует много причин для этого, в том числе отсутствие финансовых стимулов для производства новых инструментов, высокая стоимость и продолжительность клинических испытаний, а также отсутствие веских оснований и потребностей со стороны пострадавших стран. Глобальное финансирование разработки продуктов для мероприятий по борьбе с туберкулезом составило 726 млн. долларов США в 2016 году297, что соответствует только одной трети необходимого ежегодного финансирования согласно требованиям Партнерства «Остановить туберкулез», и значительно меньше ассигнований, необходимых для достижения прогресса, аналогичного полученному в исследованиях и разработках в области контроля ВИЧ за последние два десятилетия158. Модельный анализ предположил, что нынешнего финансирования могло бы быть достаточно, чтобы достичь некоторых ключевых краткосрочных успехов (например, внедрения медицинской сортировки по Триаж системе, схем лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза на основе препаратов, перепрофилированных на лечение туберкулеза), но для разработки действительно преобразующих методов лечения и профилактики (например, тесты для диагностики ранней стадии туберкулеза и новые вакцины) необходимо финансирование, больше в четыре раза или, по меньшей мере, в два раза, по сравнению с текущими инвестициями337,338. Сокращение дефицита финансирования, составляющего не менее 1–3 млрд. долларов США в год, потребуется странам с высоким уровнем доходов, чтобы резко увеличить их инвестиции в исследования и разработки в области туберкулеза, одновременно с увеличением усилий со стороны стран с низким и средним уровнями доходов, в частности, стран-участницы БРИКС, а также необходима разработка новаторских подходов к финансированию, которые усиливают обязательства отрасли.

Известно, что 89% доступных инвестиций в исследования и разработки в области туберкулеза происходит из некоммерческих источников (т. е. правительства и  благотворительные организации). Государственные агентства США в одиночку поддерживают 44% всех исследований, связанных с туберкулезом, в глобальном масштабе297, лишь небольшая часть государственного финансирования осуществляется странами с низким и средним уровнями доходов339. Увеличение взносов от правительств стран с низким и средним уровнями доходов в размере, соответствующем их общей доле в исследованиях и разработках в области туберкулеза, равной их доле в глобальной экономике (т.е. 36,5%), как это было предложено группой экспертов ВОЗ, создаст дополнительные 146 млн. долларов США в год, что на 26% больше общего мирового финансирования исследований и разработок. Учитывая, что на поздней стадии клинические испытания представляют собой узкое звено для финансирования, организация самофинансируемой сети клинических исследований стран-участниц BRICS или стран с низким и средним уровнями доходов, ориентированной на привлечение инновационных инструментов через регулирование разработок, была бы еще одним способом поддержать увеличение доли расходов на исследования и разработки в области туберкулеза для стран с тяжелым бременем туберкулеза. Было бы возможно увеличить вклад государств в дальнейшем, если некоторые страны с высоким уровнем доходов (или благотворительные организации) были готовы финансировать больше, пропорционально увеличенным взносам стран с низким и средним уровнями доходов, как предложила Швейцария, в целях стимулирования финансирования странами с низким и средним уровнем доходов нескольких отобранных ВОЗ проектов в области исследований и разработок в 2014 году340. Этот тип встречных субсидий может увеличить общее количество финансирования до 861 млн. долларов США в год, отражая увеличение на 52% (см. приложение). Соответствующее финансирование от международных доноров и стран с высоким бременем туберкулеза также обеспечит, чтобы исследования были в большей степени ориентированы на нужды и решение проблем стран, удерживающих финансовые ресурсы, пока другие покрывают расходы341.

Между тем, отраслевые инвестиции в исследования и разработки в области туберкулеза замедлились, хотя наблюдался значительный рост для борьбы с другими инфекционными болезнями297. ЮНИТЭЙД используя механизм взимания небольших налогов с международных воздушных перевозок, становится все более важным источником финансирования для исследований и разработок в области туберкулеза, обеспечив 215 млн. долларов США в 2018 году для различных инновационных исследовательских проектов. Тем не менее, для устранения пробелов в финансировании необходимы более новаторские механизмы по обеспечению частных инвестиций, сотрудничества и партнерства. Примеры включают Акселератор противотуберкулезных лекарств – сотрудничество между фармацевтической компанией и исследовательскими институтами, получившее первые успехи в решении проблемы нехватки новых противотуберкулезных лекарств за счет финансирования начальной стадии разработки препарата342, и модель Фонда глобальных инновационных технологий здравоохранения, механизм финансирования правительства Японии, который использует совместное финансирование производителями343, 344. Другие механизмы финансирования, в том числе инвестиции в секторе переработки или стратегии выхода (обещающие награду за успешную разработку продукта) играют перспективную роль в финансировании исследований и разработок в области туберкулеза336. The Life Prize (см. приложение) предлагает новую модель для стимулирования разработки препаратов, заранее полностью вознаграждая исследователей и разработчиков, тем самым отделяя финансирование исследований и разработок от цен, продажи, продвижения и доступности продукта, равно как и от правильного использования полученных продуктов. Хотя эти различные варианты могут представлять значительное увеличение финансирования, оно будет по-прежнему далеко от годовой цели в 2 млрд. долларов США. Эта нехватка средств подчеркивает неизбежный вывод о том, что страны с высоким уровнем доходов должны вносить более высокий вклад. Для обеспечения необходимого увеличения инвестиций от стран с высоким уровнем доходов исследования и разработки в области туберкулеза должны пониматься как важное глобальное общественное благо, которое будет приносить значительные экономические дивиденды. Большие инвестиции также должны быть направлены на устранение негативных трансграничных внешних последствий, которые вызывает туберкулез, особенно лекарственно-устойчивый, как центральный фокус более широкой программы исследований противомикробной устойчивости. Следовательно, мощная пропаганда увеличения финансирования, нацеленная на министерства науки и фармацевтические компании, ориентированные на научные исследования, должна происходить в тандеме с пропагандой для международных донорских агентств.

Алмаз Шарман, Президент Академии профилактической медицины
Казахстан, 050008, г. Алматы, ул. Клочкова 66, офис 601
+7 (727) 317-8855
academypm@outlook.com